LES PSYCHOLEPTIQUES



A° INTOXICATION AUX BARBITURIQUES

I / INTRODUCTION :

Les barbituriques sont des dérivés de l’acide barbiturique, utilisé comme anesthésique, antiépileptique, sédatif et surtout hypnotique.

Les barbituriques ne sont plus une classe médicamenteuse prépondérante, due essentiellement à leur remplacement progressif par les benzodiazépines, beaucoup moins toxique.

II / CIRCONSTANCES MEDICO-LEGALES :

–         Les cas d’intoxications sont consécutifs à une tentative de suicide ou à un accident d’anesthésie ou domestique (erreur de prise de médicaments), certains sont accidentels chez l’enfant ou le toxicomane.

–         Les barbituriques font aussi partie de la panoplie des jeunes toxicomanes actuels, qui recherchent dans ces substances deux sortes d’effets :

à L’effet thérapeutique de la sédation et du sommeil.

à L’effet paradoxal de l’ivresse barbiturique.

–         Dans le premier cas, les barbituriques servent à éviter les souffrances d’une  « descente de speed »  (amphétamines) ou d’un manque d’opiacés, ils peuvent aussi être pris directement en association avec d’autres drogues.

–         Dans le second cas, ils provoquent une ivresse qui survient lorsque le sujet ne sombre pas rapidement dans l’inconscience.

III / PHYSIO-PATHOLOGIE :

à Absorption : les barbituriques sont rapidement absorbés au niveau digestif et passent rapidement dans le sang.

à Distribution : à partir du sang, les barbituriques diffusent dans tout l’organisme avec une tendance à se fixer dans les tissus nerveux et adipeux en raison de leur liposolubilité.

Ils peuvent traverser la barrière placentaire et par conséquent, sont contre-indiqués dans les cas de grossesses.

à Métabolisme : est essentiellement hépatique ; la biotransformation entraîne une oxydation, désulfuration, déméthylation et enfin conjugaison avec l’acide gluconique.

à Élimination : se fait surtout par l’urine, plusieurs heures après l’ingestion ; les formes non ionisées peuvent subir une réabsorption tubulaire.

 

à Du point de vue physiopathologique :

Les barbituriques appartiennent à une famille médicamenteuse agissant comme dépresseurs du SNC et dont le spectre d’activité s’étend de l’effet sédatif à l’anesthésie, la dépression du SNC n’est que partiellement due à l’activation du système neuro-inhibitoire GABAergique des neurotransmetteurs.

–         Certains sont aussi utilisés pour leurs vertus anticonvulsivantes.

–         La dépression respiratoire est particulièrement dangereuse.

–         Les barbituriques réduisent en outre la contractilité myocardique et provoquent une vasodilatation et chute de la tension.

à Du point de vue pharmacologique : on classe les barbituriques en 03 groupes selon leur mode d’action (rapide, intermédiaire, lent) et par ordre de lipophilie décroissante.

–         Barbituriques d’action lente (PHENOBARBITAL) : 6 – 12 heures, utilisé surtout comme antiépileptique.

–         Barbituriques d’action intermédiaire (SECOBARBITAL) : 3 – 4 heures, utilisé comme hypnotique et tranquillisant.

–         Barbituriques d’action rapide (THIOPENTAL) : 15 – 30 min, utilisé uniquement par voie IV  en anesthésiologie du fait de leur très grande lipophilie ; ils se distribuent au cerveau en quelques secondes.

à La dose toxique peut correspondre à 10 ou 15 fois la dose thérapeutique, les barbituriques tuent par blocage des centres respiratoires bulbaires.

 

IV/ ETUDE CLINIQUE ET TRAITEMENT :

La symptomatologie diffère selon le type de barbiturique consommé, à action rapide ou lente, mais qualitativement, ils ont les mêmes symptômes, les effets diffèrent par leur début et leur durée.

 

1) Intoxication aigue par les barbituriques d’action lente (phénobarbital) :

– Le Phénobarbital induit un coma d’installation progressive, calme, hypnotique, avec abolition des réflexes ostéo-tendineux.

– Généralement, il provoque : somnolence, dysarthrie, ataxie, nystagmus, vertiges, confusion, coma, modifications de l’EEG (jusqu’à un EEG plat), les pupilles sont étroites dans les stades précoces puis dilatées mais réagissent en général à la lumière.

– Du point de vue respiratoire, on note une hypoventilation avec bradypnée superficielle pouvant aboutir à une apnée et se compliquer d’encombrement trachéo-bronchique et d’une pneumopathie de déglutition.

– l’hypothermie, conséquence d’un trouble central de la thermorégulation, souvent présente, l’hypotension artérielle fréquente liée à une hypovolémie.

– La rhabdomyolyse avec élévation des CPK est une complication fréquente et doit en particulier être suspectée devant des lésions cutanées de type érythème, phlyctène et oedème.

– le tracé EEG : peut objectiver des phases de silence voire être isoélectrique sans que cela ait une signification pronostique en l’absence de survenue d’un épisode d’anoxie cérébrale.

 

ð Traitement :

–         Il est essentiellement symptomatique : assistance respiratoire, réchauffement, nursing, maintient de l’équilibre hydroelectrolytique et hémodynamique.

–         Le lavage gastrique n’est indiqué que si le délai est inférieur à 01 ou 02 heures et si la dose supposée ingérée est supérieure à 02 gr.

–         Le charbon activé, administré de façon répétée (doses de 50gr puis de 25gr toutes des 02 heures) augmente de manière significative l’élimination du Phénobarbital.

–         La cure de diurèse alcaline osmotique : était classiquement préconisée. en fait seule l’alcalinisation est efficace à condition d’obtenir un PH urinaire>  7.5, dans ce cas la clairance rénale du Phénobarbital est augmentée de 3 à 4 fois.

 

2) Intoxication aigue par les barbituriques d’action rapide ou intermédiaire :

– Elles sont devenues exceptionnelles.

– L’intoxication par les barbituriques d’action rapide est une urgence extrême (arrêt  respiratoire).

– Après ingestion, ils entraînent un coma  profond d’apparition rapide avec risque d’apnée.

– L’épuration extra rénale par hémoperfusion n’a plus d’indication.

– Le traitement est symptomatique.

3) Intoxication chronique :

– Représente une véritable toxicomanie barbiturique composée de troubles neuropsychiques.

– Entraîne des troubles de la mémoire, de l’attention, modifications de l’humeur qui devient explosive, imprévisible, en rupture avec la personnalité antérieure du sujet.

– Il peut simuler une tumeur cérébrale, une paralysie générale, une sclérose en plaque ou un syndrome cérébelleux.

– La complication majeure de cette toxicomanie est le coma barbiturique avec risque de mort.

 

V/ DIAGNOSTIC MEDICO-LEGAL :

1)    Commémoratifs :

–         Les barbituriques employés en chirurgie, ont été sélectionnés en tenant compte du degré de toxicité, du taux d’efficacité, de la marge de sécurité de certains produits de synthèse pharmacodynamique. Il s’ensuit que les accidents mortels d’hypno anesthésie sont très exceptionnels.

–         Il n’en est pas de même pour les autres dérivés barbituriques utilisés comme somnifères médicaux : GARDENAL, somnifères… qui sont recherchés par les personnes de sexe féminin surtout névropathes pour la plus part, qui donnent la mort au cours d’un état dépressif.

2)    Autopsie :

Les constatations necropsiques sont celles de l’asphyxie :

–         Poumons : lourds, volumineux, rouges sombres, parenchyme envahit par la spume et l’œdème avec foyers hémorragiques, placards d’emphysème aigu à la surface, parfois taches de Tardieu ; liquide spumeux et sanguinolent dans la trachée et les bronches.

–         Congestion des méninges et du cerveau ; œdème cérébral.

–         Piqueté hémorragique des muqueuses gastro-intestinales.

–         Congestion viscérale généralisée.

3)    Anatomo-pathologie :

Histologiquement, on retrouve une hyperhémie simple ou avec exsudation ; dégénérescence graisseuse du foie et des reins (mais elle est inconstante).

VI/ TOXICOLOGIE :

1)    Techniques de prélèvement :

–         Nature : sang périphérique, sang cardiaque, urines, bile, contenu gastrique, cheveux, tissus (cerveau en particulier, cœur, tissu adipeux).

–         Quantité : 10 ml  de liquide biologique ou 10 gr de viscères, sons la responsabilité du médecin légiste.

–         Mode de conservation des échantillons : souhaité (0 à 8°c) ou congelé    (< 18°c).

2)    Méthodes d’analyse :

–         Seules les méthodes chimiques (chromatographie sur couche mince et en phase gazeuse) et surtout spectrophotométriques (infra rouge et UV) peuvent faire la preuve d’intoxication barbiturique.

–         Les barbituriques appartiennent au groupe de toxiques organiques, extractibles par les solvants altérés et chloroformiques en milieu acide.

–         Sang : deux types de méthodes chromatographiques peuvent être retenues :

ð CLHP-UV : à polarité de phase inverse (colonne C18) avec une phase mobile acétonitrile – tampon, extraction par déproteinisation à l’acétonitrile ou liquide à PH acide.

ð CPG-SM : extraction en milieu acide (il existe un phénobarbital –D5 comme étalon interne), les limites de détection et de quantification sont données à titre indicatif. En effet, elles peuvent varier du fait que l’on ne maîtrise pas la qualité des prélèvements d’autopsie que l’on analyse. De même, la validation ne concerne que le sang total et éventuellement le sérum et le plasma, seuls milieux pour lesquels existent des données concernant les taux thérapeutiques, toxiques et mortels.

ð Pièges à éviter : CPG et CPG-SM : en présence de traces d’agents de méthylation dans l’injecteur, le phénobarbital se méthyle facilement en méphobarbital.

–         Tissus : (cerveau en particulier, cœur, tissu adipeux) du fait de la liposolubilité très importante, il existe une large diffusion dans l’organisme.

–         Urines : pour le phénobarbital dont une fraction (30%) est éliminée par le rein sous forme inchangée, d’autant plus que les urines sont alcalines le thiopental est entièrement métabolisé au niveau hépatique (en pentobarbital)

3)    Interprétation des résultats :

ð Le Phénobarbital :

–         Dosage toxique : 500 mg pour l’adulte.

20 mg/kg chez l’enfant.

–         Concentrations toxiques : > 50 mg/l, il existe une relation entre les taux plasmatiques et l’intensité du coma. Un coma stade IV est généralement observé au delà de 100 mg/l.

–         Concentrations thérapeutiques : 15 – 40 mg/l.

ð Le Thiopental :

–         Dosage toxique : 0.5 – 1g chez l’adulte.

20 mg/kg chez l’enfant.

–         Concentrations toxiques : > 7 mg/l en respiration spontanée.

> 100 mg/l en ventilation assistée.

–         Concentrations thérapeutiques : variables.

–         Concentrations létales : 10 à 100 mg/l en respiration spontanée.

 

o   La dose létale de barbituriques varie en fonction de nombreux facteurs, mais une intoxication sévère risque de se produire lors de l’ingestion d’une dose dix fois supérieure à la dose hypnotique.

o   Si l’alcool ou d’autres dépresseurs du SNC sont associés, la concentration létale est plus faible.

o   L’interprétation de la concentration en phénobarbital doit tenir compte de la tolérance du patient : épilepsie connue et traitée ou toxicomanie.

o   Les concentrations de phénobarbital sont augmentées de 40% lors d’association avec l’acide valproique (inhibition enzymatique).

4)    Dépistage :

–         La recherche qualitative dans un but d’orientation toxicologique peut être effectué dans les urines, le liquide de lavage gastrique ou le sérum. Elle met en œuvre des techniques d’immunodosage, à l’aide d’anticorps faiblement spécifique (AC antisécobarbital dans les techniques FPIA et EMIT).

–         Dans les urines, le seuil de positivité préconisé par NIDA (le Natural Institute for Drugs of Abuse) est établi à 200 µg/ml.

B° INTOXICATION AUX BENZODIAZEPINES

 

 

Les Benzodiazépines sont des médicaments prescris le plus fréquemment comme psychotropes.

1)    Physiopathologie :

à Absorption : les  Benzodiazépines sont caractérisés par une résorption rapide et complète au niveau du tractus digestif. Le pic plasmatique survient généralement 1 à 3 heures après l’ingestion.

à Distribution : sont lipophiles, la distribution tissulaire est importante. Peuvent traverser la barrière placentaire.

à Métabolisme : les Benzodiazépines subissent un métabolisme hépatique oxydatif, déalkylation, hydroxylation, suivie de conjugaison avec l’acide glucuronique.

à Elimination : principalement urinaire.

à Pharmacodynamie : l’activité pharmacologique des Benzodiazépines s’explique essentiellement par leur action centrale au niveau d’un site hautement spécifique, le récepteur GABAergique, elle se caractérise par l’effet anxiolytique, sédatif, anticonvulsivant  et myorelaxant.

Exemples :

–    Clotrazépam, Vératran à hypnotique.

–         Temesta (Lorazépam) à anxiolytique.

–         Seuls Diazépam (Valium) et Clonazépam (Rivotril) sont employés en routine pour leur action anticonvulsivante.

–         Tétrazépam (Myolastan) est la seule benzodiazépine prescrite exclusivement comme myorelaxant.

–         Midazolam (Hypnovel) aux propriétés narcotiques utilisée en anesthésiologie pour l’induction anesthésique.

à Le surdosage se manifeste par une aggravation des effets sédatifs sur le SNC avec somnolence pouvant conduire au coma.

2)    Traitement de l’intoxication :

–         Lavage gastrique avec du charbon activé retardant ainsi l’absorption.

–         En cas de coma, procéder à une réanimation respiratoire et cardio-vasculaire.

–         Le malade sera placé sous diurèse osmotique neutre (Mannitol et glucose hypertonique) pour l’élimination urinaire en contrôlant la balance acido-basique et l’équilibre ionique.

3)    Toxicologie :

à Le dépistage des Benzodiazépines peut s’effectuer directement sur les urines, le lavage gastrique, la technique d’EMIT ou réactions colorées.

à L’identification et le dosage se fait par :

–         Chromatographie sur couche mince et en phase gazeuse.

–         Spectrophotométrie infra rouge et UV.

à Interprétation des résultats :

–         Les concentrations circulantes ne sont pas corrélées de façon évidente avec la gravité de l’intoxication.

–         Les concentrations qualifiées de thérapeutiques ou de toxiques sont dépendantes de Benzodiazépines en cause, ainsi :

  • Le Diazépam est de 0.2 à 0.9 mg/l (dose thérapeutique)                                   et > ou = 1 mg/l (dose toxique).
  • Le Nordiazépam est de 1.2 mg/l et > ou =  3 mg/l.

à Dépendance et toxicomanie :

–         Les Benzodiazépines induisent une tolérance ainsi qu’une dépendance mixte.

–         En cas d’arrêt brutal, cas de diminution des doses ou de changement de produits après une prise prolongée de Benzodiazépines, on peut observer un syndrome de manque comparable à celui de l’alcool ou des barbituriques.

C° INTOXICATION AUX CARBAMATES

Les carbamates sont des tranquillisants mineurs, présentant des propriétés sédatives, leur principal représentant est le Méprobamate commercialisé sous le nom d’Equaril.

1)    Physiopathologie :

à Absorption : rapide après ingestion, le pic plasmatique est atteint 1 à 3 heures.

à Distribution : elle est uniforme dans les tissus et différentes dans les organes, le passage dans le placenta a été démontré.

à Métabolisme : essentiellement hépatique, en dérivés hydroxylés, pour être ensuite glucuronoconjugués.

à Elimination : principalement urinaire et lente.

2)    Clinique et traitement :

–         En cas de surdosage, on observe un état ébrieux qui peut déboucher sur un coma, possibilité de collapsus et dépression respiratoire et d’anurie, le Méprobamate est caractérisé par la fréquence des complications cardio-vasculaires.

–         Une thérapeutique d’épuration par lavage gastrique, par diurèse osmotique neutre.

–         La thérapeutique symptomatique consiste à placer le malade sous assistance ventilatoire et à traiter l’insuffisance circulatoire.

3)    Toxicologie :

–         Le dépistage se fait sur les urines, le lavage gastrique par des réactions colorées et la technique d’EMIT.

–         L’identification nécessite :

  • Chromatographie sur couche mince et en phase gazeuse.
  • Spectrophotométrie infra rouge et UV.

–         Interprétation des résultats :

  • La dose thérapeutique du Méprobamate est de 0.4 – 1.6g.
  • La dose toxique est > 4g.
  • La dose létale chez l’adulte pourrait être égale à 40g.
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