MEDICAMENTS PSYCHOTROPES


 

GENERALITES

Les psychotropes occupent une place prépondérante en toxicologie médico-légale, que l’on s’intéresse aux morts ou aux vivants.

  1. DEFINITIONS DES PSYCHOTROPES
    1. Médicale

Un psychotrope est une substance chimique qui agit principalement sur l’état du système nerveux central en y modifiant certains processus biochimiques et physiologiques cérébraux, sans préjuger de sa capacité à induire des phénomènes de dépendance, ni de son éventuelle toxicité. En altérant de la sorte les fonctions du cerveau. Un psychotrope induit des modifications de la perception des sensations, de l’humeur, de la conscience, ou d’autres fonctions psychologiques et comportementales.

Le terme psychotrope signifie littéralement :

  • Trope : qui agit, qui donne une direction
  • Psycho : à l’esprit ou au comportement

Selon Jean Delay en 1958 « on appelle psychotrope, une substance d’origine naturelle ou artificielle, qui un tropisme psychologique, c’est-à-dire qui est susceptible de modifier l’activité mentale, sans préjuger du type de cette modification. »

    1. Juridique : loi n° 04-18 25 Décembre 2004 relative à la prévention et à la répression de l’usage et du trafic illicites de stupéfiants et de substances psychotropes :

Substance psychotrope c’est toute substance qu’elle soit d’origine naturelle ou de synthèse, ou tout produit du tableau I, II, III ou IV de la convention de 1971 de l’ONU.

L’ONU ne donne pas de définition du terme psychotrope dans ses conventions, se contentant de lister les substances ainsi les catégorisées.

On désigne parfois certains psychotropes sous le terme de stupéfiant ou drogue, s’ils sont illégaux ou soumis à une réglementation.

  1. BENZODIAZEPINES
    1. Pharmacologie générale

Les BZD sont les médicaments les plus fréquemment prescrits dans les pays occidentaux.

  1. Structure chimique

La classe des BZD se caractérise par une importante homogénéité structurale. La structure de base est la 1,4 benzodiazépine qui admet de nombreuses substitutions et permutations. Le chef de file des BZD est le chlordiazépoxide.

    1. Pharmacocinétique

Les BZD se caractérisent globalement par une résorption rapide et complète au niveau du tractus digestif, le pic plasmatique survenant le plus souvent 1 à 3 heures après l’ingestion. La distribution tissulaire est importante pour ces composés lipophiles, avec des volumes de distributions généralement > 1L/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est toujours élevée > 85%.

L’élimination se fait de façon quasi exclusive par biotransformation puis excrétion urinaire ; les modifications métaboliques les plus importantes concernent :

  • L’élimination des substituants sur le cycle B
  • L’hydroxylation en C3
  • La conjugaison essentiellement à l’acide glucuronique

La formation des métabolites primaires a lieu de façon quasi exclusive dans le foie et conduit généralement à une conservation d’activité, voire à une prolongation de cette dernière. Les métabolites conjugués sont inactifs. L’élimination urinaire sous forme inchangée ne dépasse pas 1%. Il existe un éventuel très large des demi-vies d’élimination, ce qui permet de répartir les BZD en 3 groupes :

  • Demi-vie courte < 10h : midazolam
  • Demi-vie intermédiaire 10-24h : tétrazépam
  • Demi-vie longue > 24h : clonazépam

Les principaux facteurs de variation des paramètres pharmacocinétiques sont :

  • L’âge : par ralentissement de la résorption digestive, détérioration des capacités métaboliques et d’excrétion
  • La co-ingestion d’aliments (qui ralentit la résorption), ou d’alcool (qui augmente la résorption)
  • L’insuffisance hépatique
  • L’insuffisance rénale
    1. Pharmacodynamie

L’activité pharmacologique des BZD s’explique essentiellement par leur action centrale au niveau d’un site hautement spécifique, le récepteur GABAergique ; elle se caractérise par la coexistence d’effets anxiolytiques, sédatifs, anti-convulsivants et myorelaxants. Ces quatre effets sont diversement partagés selon les molécules et aussi selon la dose administrée. Ainsi, certains composés seront prescrits comme hypnotiques (demi vie courte), d’autres comme anxiolytiques (demi vie intermédiaire ou longue).

Seuls le diazépam et le clonazépam sont employés pour leur action anticonvulsivante. Le tétrazépam est prescrit exclusivement comme myorelaxant. A part, le midazolam est utilisé qu’en anesthésiologie.

    1. Benzodiazépines en toxicologie médico-légale

Les BZD sont de très loin les psychotropes les plus fréquemment rencontrés dans les situations médico-légales, et ce dans plusieurs cadres : intoxication aigue, dépendance et toxicomanie, troubles mnésiques et réactions paradoxales.

  1. Intoxication aigue

Les BZD constituent actuellement la 1ère cause d’intoxication aigue chez l’adulte. Les molécules les plus souvent retrouvées sont : Lexomil, Rohypnol, Tranxène.

  1. Intoxication aigue isolée

Les intoxications par les BZD seules se traduisent essentiellement par des troubles isolés de vigilance : simple somnolence le plus souvent, plus rarement coma calme, hypnotique. La rapidité d’installation et la profondeur de ces troubles dépendent :

  • De la nature du composé ingéré
  • De la quantité ingérée
  • De l’âge et des tares préexistantes.

La dépression respiratoire est inhabituelle et généralement modérée, elle s’observe surtout chez l’enfant et le vieillard avec des BZD d’action rapide. Les troubles cardio-respiratoires (hypotension, bradycardie sinusale) sont également très rares, se voient chez les même sujets, et comme la dépression respiratoire, doivent faire suspecter un autre toxique associé.

Dans ces mono-intoxications le pronostic est en règle favorable et l’évolution fatale est très exceptionnelle. Ces décès s’observent généralement en cas d’ingestion massive chez des sujets âgés, souffrant d’une tare ou débilité.

    1. Intoxication polymédicamenteuse

Plus fréquente, sa symptomatologie et sa gravité dépendent de la nature et de la quantité du ou des toxiques associés aux BZD. Les signes de gravité sont beaucoup plus habituels et les décès non exceptionnels.

Dans les cas les plus fréquents où elles sont ingérées avec l’alcool et/ou d’autres médicaments dépresseurs du système nerveux central, les BZD jouent un rôle important de cofacteur dans la survenue d’une issue fatale, par leur action potentialisatrice sur la dépression centrale respiratoire.

    1. Dépendance et toxicomanie

Les BZD induisent une tolérance ainsi qu’une dépendance psychique et physique : en cas d’arrêt brutal, de diminution des doses ou de changement de produit après une prise en charge prolongée de BZD, on peut observer un syndrome de manque comparable à celui de l’alcool ou des barbituriques.

Ces phénomènes de dépendance expliquent que les BZD présentent un potentiel toxicomanogène important, encore amplifié par leur faible coût et leur relative facilité d’obtention.

Deux spécialités sont concernées de façon très prépondérante : Rohypnol, Tranxène.

    1. Troubles mnésiques et réactions paradoxales

Les BZD sont susceptibles d’entraîner chez certains sujets :

  • Des réactions paradoxales à type d’excitation, d’irritabilité, d’agressivité, voire d’authentiques syndromes confuso-oniriques pouvant entraîner un passage à l’acte.
  • Des effets amnésiants : il s’agit essentiellement d’amnésies antérogrades, de durée allant de quelques minutes à quelques heures.

Une administration concomitante d’alcool favorisait des troubles : stress, fatigue.

Les composés les plus fréquemment impliqués sont le triazolam, le flunitrazépam et le lorazépam.

Ces effets psycho-pharmacologiques peuvent être à l’origine de situations médico-légales particulières : agressions sexuelles avec « soumission médicamenteuse », accidents ou actes de violence chez des sujets ne conservant au décours aucun souvenir de l’épisode.

Il est indispensable d’effectuer des investigations toxicologiques sanguines et urinaires, ne se limitant pas à l’alcool, mais couvrant également les BZD : cette recherche doit être précoce, et ce d’autant plus qu’il s’agit très généralement de BZD actives à très faibles concentrations et à demi-vie courte.

  1. ANTIDEPRESSEURS

Par définition, ces médicaments sont presque exclusivement prescrits à des sujets présentant des états dépressifs, donc à risque suicidaire majoré, compte tenu par ailleurs de la toxicité intrinsèque de ces composés, on comprend que les antidépresseurs restent à l’heure actuelle l’une des principales causes d’intoxications graves et de morts toxiques dans les pays développés.

  1. Pharmacologie générale
    1. Structure chimique

Les antidépresseurs se définissent par leurs actions thérapeutiques communes sur les troubles de l’humeur, et non par leur appartenance à une classe chimique bien définie ; on distingue plusieurs classes :

  • Antidépresseurs tricycliques ou de 1ère génération :
    • Imipraminiques ou dibenzazépines, dont le chef de file est l’imipramine
    • Dibenzocyclohetadiènes : amitriptyline
    • Dibenzodiazépines : amoxapine
    • Dibenzoxépines : doxépine
    • Dibenzothiépines : dosulépine
  • Antidépresseurs de seconde génération
    • Antidépresseurs tétracyciliques
    • Antidépresseurs de structure originale : fluoxétine
  • Inhibiteurs de la monoamine oxydase IMAO
    • IMAO irréversibles ou de 1e génération
    • IMAO réversibles ou de seconde génération
  • Sels de lithium
    1. Pharmacocinétique

D’une façon générale, les antidépresseurs sont résorbés de façon rapide et quasi complète au niveau gastro-intestinal.

La lipophilie est l’une des principales caractéristiques partagées par ces molécules ; elle conditionne une distribution massive vers les compartiments profonds de l’organisme, avec tendance à l’accumulation dans certains viscères (myocarde, foie, poumon, rein, surrénale).

Le métabolisme est presque exclusivement hépatique. Pour les composés tri et tétracycliques les principales voies métaboliques sont :

  • N-desméthylation de la chaîne latérale
  • Hydroxylation du noyau aromatique
  • La conjugaison de l’acide glucuronique

L’élimination des antidépresseurs se fait surtout par le rein. La plupart des composés présentent des demi-vies d’élimination longues.

    1. Pharmacodynamie

Il est actuellement admis que le déterminant neurobiochimique essentiel de la maladie dépressive est un déficit des centres nerveux en catécholamines (surtout la noradrénaline) et en sérotonine. Les antidépresseurs exerceraient leur action en augmentant la concentration de ces amines biogènes au niveau de la fente synaptique, 2 mécanismes pouvant intervenir :

  • Inhibition de leur recaptage au niveau de la membrane synaptique
    • Les inhibiteurs non sélectifs (tri et tétracycliques), qui s’opposent aussi bien au recaptage de la noradrénaline qu’à celui d la sérotonine.
    • Les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine
  • Inhibition de la monoamine oxydase, enzyme responsable de leur désamination oxydative au niveau de la terminaison nerveuse présynaptique, c’est le mode d’action des IMAO.
    1. Antidépresseurs en toxicologie médicolégale

Bien que les antidépresseurs puissent donner lieu à des phénomènes de dépendance et de tolérance, les problèmes de détournement et de conduites toxicomaniaques sont tout à fait négligeables avec ce type de psychotropes ; une mention particulière doit cependant être faite concernant le Prozac qui est à l’origine d’une véritable toxicomanie à grande échelle, et qui pourrait par ailleurs induire une prévalence élevée de troubles comportementaux susceptibles d’aboutir à des situations médicolégales.

La toxicologie des antidépresseurs est dominée par le problème de surdosage, survenant dans le cadre de suicide chez l’adule, et d’une ingestion accidentelle chez l’enfant.

L’intoxication aigue par les antidépresseurs est fréquente et grave.

  1. Signes cliniques
    1. Signes neurologiques

Ils sont dominés par les troubles de la vigilance, depuis la simple obnubilation jusqu’au coma (peu profond), coexistant ou alternant avec une agitation et un syndrome pyramidal. Des convulsions sont observées surtout avec maprotiline. Dans les intoxications pures, la dépression respiratoire est en générale modérée, en cas de poly-intoxication (BZD) elle peut être plus sévère, et le coma sera nettement plus profond.

    1. Troubles cardiovasculaires

Fréquents et précoces ils interviennent presque toujours dans les 24 premières heures, ils font toute la gravité de l’intoxication par les antidépresseurs tricycliques.

Il s’agit le plus souvent : tachycardie sinusale, prolongation de PR et QRS, hypotension, collapsus, bloc auriculo-ventriculaire, arythmies auriculaires ou ventriculaires, asystolie.

En revanche cette atteinte est beaucoup plus discrète, voire absente avec la miansérine, les IMAO de seconde génération.

    1. Syndrome anticholinergique

Observé essentiellement avec les antidépresseurs de 1ère génération, il manque ou est atténué avec les ISRS.

D’une façon générale, la très grande majorité des intoxications sévères et mortelles par les antidépresseurs sont imputables aux produits de 1ère génération.

Le syndrome sérotoninergique : agitation, confusion, coma, trémor, rigidité, hyperréflexie, diarrhées, convulsions, hyperthermie.

Syndrome anticholinergique : tachycardie sinusale, mydriase, vision trouble, sécheresse muqueuse, constipation, rétention urinaire, délire.

  1. BARBITURIQUES
    1. Pharmacologie générale
      1. Structure chimique

Les barbituriques sont des composés anciens, le barbital, le chef de file, a été introduit n pratique clinique en 1903. Sur le plan chimique, il s’agit de dérivés de l’acide barbiturique, qui est pour sa part dépourvu d’action sur le système nerveux central. L’activité sédative est conférée par une double substitution.

    1. Pharmacocinétique

Les barbituriques sont bien résorbés au niveau digestif ; cependant cette résorption est plus rapide pour les composés à délai d’action court. Classiquement on distingue 4 classes de barbituriques, soit, par ordre de lipophilie décroissante

  • Barbituriques ultra-rapides (durée d’action 15-30mn) : thiopental ; ces composés sont utilisés uniquement par voie IV. Du fait de leur très grande lipophilie, ils se distribuent au cerveau en quelques secondes.
  • Barbituriques rapides (délai d’action per os 30mn-1h : durée d’action 3-4h) : sécobarbital ; principalement utilisés comme hypnotiques, également comme tranquillisants.
  • Barbituriques intermédiaires (délai d’action 2-3h : durée d’action 3-6h) : amobarbital ; utilisés comme tranquillisants ou hypnotiques.
  • Barbituriques lents (délai d’action 2-3h : durée d’action 6-12h) : barbital ; surtout utilisés comme antiépileptiques.

Les barbituriques ultra-rapides et intermédiaires sont extensivement bio transformés au niveau hépatique (90-99% de la dose administrée). Les voies métaboliques passent par une oxydation des chaînes latérales. La biotransformation est moins complète avec les barbituriques lents : seulement 60 à 75% du phénobarbital sont métabolisés, le reste étant inchangé dans les urines.

    1. Pharmacodynamie

Comme les BZD, les barbituriques exercent leur action par le biais d’un renforcement GABAergique de mécanisme complexe : par leur action sur les récepteurs GABAergique inhibiteurs ils diminueraient l’excitabilité des neurones, d’où leur action sédative et anticomitiale. Par ailleurs ils bloqueraient les récepteurs des neurotransmetteurs excitateurs.

    1. Barbituriques en toxicologie médicolégale
      1. Dépendance et toxicomanie

Les barbituriques induisent une forte tolérance et une dépendance majeure, à la fois physique et psychique ; ces phénomènes sont surtout observés avec les composés rapides. Un sevrage trop brutal induit un syndrome de manque comportant volontiers des crises convulsives, et pouvant déboucher sur un état de mal convulsif potentiellement létal.

    1. Intoxication aigue

Le tableau de l’intoxication des barbituriques aigue associe principalement des troubles de la vigilance (depuis l’ivresse jusqu’au coma plus au moins profond) à une dépression respiratoire centrale qui fait la gravité. Des signes cardiovasculaires (hypotension avec tachycardie réactionnelle, état de choc) peuvent être associés en cas d’intoxication massive, mais ils ne sont pas ordinairement au premier plan.

Le coma induit par les barbituriques rapides se caractérise par sa brutalité de survenue, la rapidité et l’importance des troubles respiratoires et les troubles du tonus.

Avec les barbituriques lents, les troubles de conscience s’installent beaucoup plus progressivement mais sont prolongés ; il s’agit d’un coma calme, hypotonique avec diminution, voire abolition des réflexes ostéotendineux. Il existe souvent une hypothermie et les complications sont fréquentes : rhabdomyolyse, lésions cutanées bulleuses, pneumopathies d’inhalation. Il existe une corrélation entre les taux plasmatique e la profondeur du coma.

  1. AUTRES PSYCHOTROPES
    1. Neuroleptique

Les neuroleptiques ne donnent qu’à peu de mentions dans la littérature médico-légale, les problèmes d’addiction et de sevrage sont très peu importants et les observations documentées d’intoxications mortelles sont exceptionnelles.

  • Une toxicité intrinsèque réellement inférieure a celle d’autres psychotropes ; malgré leur étroite parenté structurale avec les ADTC, les phénothiazines ne donnent en cas de surdosage que des tableaux dominés par les troubles de vigilance, mais où les complications cardiovasculaires et la dépression respiratoire sont modérées, voire absentes ;
  • Une sous-estimation très vraisemblable de la prévalence de ces intoxications, liées aux difficultés analytiques inhérentes aux neuroleptiques : absence de test immuno-chimiques, nécessité de méthodes analytiques plus complexes associant séparation chromatographique et identification spectrale.
    1. Carbamates

Cette classe comprend 3 représentants

  • Méprobamate : chef de file des carbamates, synthétisé en 1950 ; et mis sur le marché en 1955.
  • Carisoprodol dont la biotransformation fournit du méprobamate
  • Fébarbamate à la fois carbamate et barbiturique.

A côté d’un effet dépresseur central non spécifique (coma calme, hypotonique, mydriase, possible dépression respiratoire), le méprobamate se caractérise par la fréquence des complications cardio-vasculaires : insuffisance cardio-circulatoire, qui peut résulter soit d’un mécanisme de vasoplégie, soit d’une toxicité cardiaque directe avec inotropisme négatif.

  1. PSYCHOTROPES ET LOI
    1. loi n° 04-18 du 25 Décembre 2004 relative à la répression de l’usage et du trafic illicites de stupéfiants et de substances psychotropes : Dispositions pénales : Art.12-Art.31
    2. loi n° 01-14 du 19 Août 2001 relative à l’organisation, la sécurité et la police de la circulation routière
  • Art.18 : tout conducteur doit s’abstenir de conduire lorsqu’il a consommé des boissons alcoolisées ou lorsqu’il est sous l’effet de toute autre substance susceptible d’altérer ses réflexes et ses capacités de conduire
  • Art.20 : en cas d’accident corporel de la circulation ayant entraîné un homicide involontaire, les officiers ou agents de la police judiciaire soumettront le conducteur à des examens médicaux, cliniques et biologiques en vue d’établir s’il conduisait sous l’influence de substances ou plantes classées comme stupéfiants.
  • Art.21 : lorsque les vérifications auront été faites au moyen d’analyses et examens médicaux, cliniques et biologiques, un échantillon de ces analyses devra être conservé.

Les modalités d’application du présent article sont fixées par voie réglementaire.

  • Art.22 : les résultats des analyses médicales, cliniques et biologiques sont transmis au procureur de la République de la juridiction compétente ainsi qu’au wali du lieu de l’accident.
  1. code pénal :
  • Art.288
  • Art.289
  • Art.442

CONCULSION

Il est important de se souvenir que le diagnostic en toxicologie médico-légale (notamment la détermination de l’imputabilité du décès à l’action d’un toxique) ne doit jamais s’appuyer sur la seule prise en compte de concentration sanguines post-mortem, mais doit reposer sur un faisceau d’arguments anamnestiques, cliniques, autopsiques et toxicologiques : seule cette approche multiple garantit la qualité des résultats rendus au magistrat.

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